复方1区： 成都中医大基于多组学结合生信鉴定揭示桂枝芍药知母母汤调节类风湿性关节炎的潜在机制

　　基于多组学因果关联推理的生物信息学鉴定揭示桂枝芍腰母汤调节类风湿性关节炎的潜在机制

　　类风湿性关节炎（RA）是一种流行且目前无法治愈的自身免疫性疾病。现有的传统医学治疗方法疗效有限，长期患病可能会引起骨破坏、关节畸形和相关功能丧失，给RA患者及其家属带来非常大负担。几千年来，以桂枝芍腰母汤（GZSYZM）为例的传统中医药的使用已被证明在治疗RA方面有着非常明显的治疗优势。探索GZSYZM治疗RA的潜在机制是中医药领域的热点。

　　以RA批量水平和单细胞水平的高通量测序数据及中药靶点相关数据库作为数据来源。超高效液相色谱结合高分辨率质谱用于鉴定与GZSYZM颗粒中存在的活性成分最相关的化合物。采用差异表达分析和加权基因共表达网络分析相结合的方法鉴定潜在的疾病基因，构建“中药成分靶点”网络以获得候选药物靶点基因。然后基于分子复合物检测算法鉴定GZSYZM-RA中心基因。为了探索GZSYZM-RA中心基因集与RA之间的关联和潜在机制，使用孟德尔随机化（MR）分析和贝叶斯共定位分析进一步鉴定了与RA因果相关的GZSYZM-R核心基因。基于多因素逻辑回归模型构建列线图，使用GZSYZM-RA核心基因作为RA的预测因子。为了评估其诊断价值，绘制了受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线。最后，使用单基因集富集分析和分子对接研究了GZSYZM中感兴趣基因在RA治疗中的潜在下游调控机制。目的是模拟其靶蛋白受体与GZSYZM中小分子配体结合的最佳构象，以鉴定关键成分。

　　功能富集分析显示，GZSYZM-RA中心基因集富集了几种自身免疫相关的机制途径，特别强调磷酸肌醇3激酶（PI3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）信号通路。AUCell评分显示，单核细胞，特别是非经典单核细胞上具有PI3K-AKT信号通路的GZSYZM-RA hub基因组的活性表达。基于CIBERSORT算法的免疫浸润分析还显示，通过计算Spearman秩相关系数，GZSYZM-RA hub基因集中的几个基因与单核细胞之间有很强的相关性。MR分析和共定位分析进一步确定了与RA因果相关的七个核心基因（CASP8、PPARG、IKBKB、PPARA、IFNG、MYC和STAT3）。用GZSYZM-RA核心基因构建的多变量逻辑回归模型证明了临床决策的诊断价值。分子对接分析表明，CASP8和GZSYZM具有较高的对接得分，其中三种关键成分（槲皮素、山奈酚和薯蓣皂苷）表现出很强的结合亲和力。

　　GZSYZM可能通过抑制PI3K-AKT信号通路的信号传导，同时激活CASP8介导的促凋亡作用，调节RA患者成纤维样滑膜细胞的异常过度增殖和凋亡失衡。它可能直接或间接有效地抑制单核细胞向破骨细胞的分化，最终改善RA患者关节破坏的不良预后。

　　类风湿性关节炎（RA）是一种慢性全身性炎症性疾病，其主要病理表现为滑膜炎和血管混浊。RA的临床表现以糜烂性关节炎为特征，最初表现为关节红斑和功能障碍。在疾病的后期，畸形和功能能力变弱可能会变得明显。作为最常见的慢性炎症性疾病之一，RA的全球患病率估计在0.5%至1.0%之间。据估计，中国大陆约有500万人患有RA，估计患病率为0.42%，男女比例约为1:4。如果疾病持续存在，关节有不可逆损伤的风险，可能会引起运动功能受损甚至身体残疾。这反过来可能会导致患者的身体能力、生活品质和社会参与度下降。这种恶化也可能对患者的家庭和整个社会产生相当大的影响。由此产生的经济负担也可能很大。

　　中药是天然产物领域的一个重要组成部分，其实践已有数千年的历史。它一直是中国和其他亚洲国家（如日本、韩国和越南）的重要治疗武器库。中药方剂包括植物、动物和矿物药物，是治疗自身免疫性疾病的有价值的补充选择。在中医思想中，RA被归类为“关节痛”综合征，归因于重要物质的缺乏，主要是肝脏和肾脏的缺乏，以及重要的精气和血液的缺乏。此外，这样的一种情况被认为是由外部因素引发的，即中医中的风、寒、湿。桂枝芍药知母汤（GZSYZM）是一种经典的中草药配方，由九种草药组成，被认为是治疗RA最有效的方法。Zhang等人报告称，GZSYZM具有抗风湿作用，这表明治疗效果的两个关键途径是诱导滑膜成纤维细胞凋亡和抑制炎症过程。然而，迄今为止，支持使用GZSYZM治疗RA的高质量实验证据很少，关于其作用机制的报道也很少。

　　9.GZSYZM通过抑制PI3K-AKT信号通路，激活CASP8的促凋亡作用，调节FLS的异常过增殖和凋亡失衡，治疗RA的潜在分子机制。

　　本研究构建了GZSYZM的“中药成分-靶点”网络，并在整体水平和单细胞水平上鉴定了117个GZSYZM枢纽基因。通过MR分析和共定位分析，确定了7个与RA有因果相关的GZSYZM-RA核心基因。我们构建了CASP8、PPARG、IKBKB、PPARA、IFNG、MYC和STAT3的列线图，以阐明它们作为RA的潜在预测因子的价值。分子对接显示，CASP8和GZSYZM对三个关键成分（槲皮素、山奈酚和香叶木素）有较高的对接分数。结果显示，GZSYZM可能通过抑制PI3K-AKT信号通路的信号转导，通过CASP8激活其促凋亡作用，从而调节RA患者FLS的异常过增殖和凋亡失衡（图9）。它也可能直接或间接地有效抑制单核细胞向OCs的分化，从而最终改善RA患者关节破坏的不良预后。这些结果可能为进一步探索GZSYZM干预RA的作用机制提供指导和参考。

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