全球新药进展早知道819

　　8月17日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药申报的沃利替尼片拟被纳入突破性治疗品种，针对的适应症为特定的胃癌或胃食道连接部腺癌患者。公开资料显示，这是和黄医药开发的MET抑制剂赛沃替尼（沃利替尼为曾用名），此前已在中国获批治疗非小细胞肺癌。根据和黄医药公开资料，赛沃替尼（savolitinib）是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。该药可阻断因突变(例如外显子14跳跃突变或其它点突变)、基因扩增或蛋白质过表达而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。2021年，赛沃替尼在中国获批上市，用来医治接受全身性治疗后疾病进展或没有办法接受化疗的MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者。值得一提的是，和黄医药已与阿斯利康（AstraZeneca）达成合作，共同开发赛沃替尼并促进其商业化。目前，赛沃替尼正作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用来医治包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多种肿瘤类型。本次拟纳入突破治疗的临床试验申请针对的适应症为：经过至少二线标准治疗失败的MET基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食道连接部腺癌。2023年4月，和黄医药宣布已启动赛沃替尼在中国用来医治伴有MET扩增的胃癌患者的2期临床试验。这是一项单臂、多中心、开放标签的2期注册研究，旨在评估赛沃替尼用来医治伴有MET扩增的胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效、安全性和耐受性。研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、各种不良事件的发生率等。研究认为，赛沃替尼单药治疗在MET扩增的胃食管结合部腺癌或胃癌患者中具有可管理的安全性，并显示出良好的疗效，尤其是在MET高表达的患者中。

　　8月17日，再生元宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理旗下双抗治疗CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市许可申请（MAA），这些患者在至少接受过两次全身治疗后出现进展。Odronextamab是再生元利用其专有的VelocImmune技术和Veloci-Bi双特异性平台开发的一款CD3/CD20双抗。2020年4月，再鼎医药与再生元达成协议，以3000万美元的首付款获得该产品在中国的开发和商业化权益。MAA主要是基于odronextamab治疗FL和DLBCL的I期和关键II期试验（ELM-1和ELM-2）的数据结果。此前公布的ELM-2研究结果为，在121例≥3线例符合有效性分析，随访17.1个月时ORR和CR分别为53%和37%，而且疗效持久性较好，9个月时持续CR率为73%。同样，在96例3线例患者评估的ORR和CR分别为82%和75%，两项研究结果也是被SVB证券的分析师认为均具有“竞争力”。目前，再生元正在进行一项III期临床开发计划，以进一步探索odronextamab在前线治疗和其他B-NHL中的应用，这也是淋巴瘤领域最大的临床计划之一。

　　8月17日，复宏汉霖宣布，在9月即将召开的2023年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员将口头报告抗PD-1单抗斯鲁利单抗联合化疗用于一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的注册性3期临床试验数据。该数据将由该研究的牵头主要研究者、上海市肺科医院周彩存教授进行报道。斯鲁利单抗（serplulimab）是复宏汉霖自主研发的一款抗PD-1单抗。自2022年3月正式获批上市以来，该药已在中国获批用来医治3项适应症，包括微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤、鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），惠及逾34,000名癌症患者。根据复宏汉霖新闻稿，本次将在世界肺癌大会上报道的是一项名为ASTRUM-004的随机、双盲、国际多中心3期研究，旨在既往未接受治疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中比较斯鲁利单抗联合化疗与化疗两组间临床疗效和安全性。该研究在中国、欧盟波兰、土耳其等全球多地开展，入组537例患者。研究的主要终点是独立放射学审评委员会（IRRC）根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括其它疗效指标、安全性和生物标志物探索。研究多个方面数据显示：中位随访31.1个月，斯鲁利单抗联合化疗组的中位PFS为8.3个月（vs 对照组5.7个月），中位总生存期（OS）为22.7个月（vs 对照组18.2个月）。安全性方面，最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞计数下降、贫血、白细胞计数下降。最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能减退、皮疹、免疫介导的肺病。研究认为，与与安慰剂组相比，斯鲁利单抗显著改善了既往未经治疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的生存期，且安全性可控，斯鲁利单抗联合化疗是这类患者人群的一种有前景的治疗选择。

　　8月17日，天境生物在公布2023年H1财报时透露，伊坦生长激素（eftansomatropin alfa，TJ101）对比Norditropin（诺泽）治疗儿童生长激素缺乏症的III期研究达到非劣效性主要终点。天境生物计划在2024年提交伊坦生长激素的上市申请。伊坦生长激素是Genexine开发的一款长效生长激素，通过刺激肝脏中1（IGF-1）的产生，对各种细胞和组织发挥生长刺激作用。2015年10月，天士力子公司Tasgen（后来被天境生物收购）与Genexine达成协议，获得伊坦生长激素的中国权益。2021年11月，天境生物将该产品的商业化权益授权给济川药业。此次完成的III期研究（代号：CTJ101PGHD301）是一项开放标签、阳性药物对照的临床试验，共纳入336例3-10岁儿童生长激素缺乏症患者，旨在对比伊坦生长激素（1.2mg/kg，每周1次）和诺泽（0.034mg/kg，每天1次）的有效性与安全性。研究的主要终点为第52周受试者的年化身高生长速率（AHV）。结果显示，伊坦生长激素组患者的AHV为10.76厘米/年，Norditropin组患者的AHV为10.28厘米/年，达到非劣效性要求（P0.0001)。安全性方面，伊坦生长激素耐受性良好，未见报告治疗相关不良事件导致的停药事件。目前，国内已有多款生长激素获批上市，包括尤得盼（LG Chem）、安苏萌（安科生物）、诺泽（诺和诺德）和金赛增（金赛药业）等。金赛增是一种聚乙二醇重组人生长激素，注射频率为每周1次。

　　8 月 18 日，康方宣布，其自主研发的双特异性抗体新药依沃西单抗（AK112，PD-1/VEGF 双抗）联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）的注册性 III 期临床试验已完成首例患者给药。目前，AK112 针对这一适应症的国际多中心 III 期临床也在同步高效开展中。2020 年世界新发肺癌病人数超 220 万，中国新发病人数超过 81 万。全球晚期驱动基因阴性 sqNSCLC 超过 52 万，中国约 20 万，PD-(L)1 抑制剂联合化疗是目前包括美国和中国在内全球的标准治疗（SOC），但整体上预后仍有提升空间，存在巨大的未被满足的临床需求。AK112 是全球行业内首个进入 III 期临床研究的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。AK112 是基于本公司独特的 Tetrabody 技术设计，可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合。PD -1 抗体与 VEGF 阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。鉴于 VEGF 和 PD-1 在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比 AK112 作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。目前 AK112 针对 NSCLC 在全世界内，包括中国以及美欧等发达国家开展的与标准疗法 PD-(L)1 抑制剂联合化疗的头对头 III 期临床试验，体现了康方生物以临床价值为导向，不断追求依沃西「硬核」循证医学证据的决心和信心，也将有利于依沃西以最快速度实现在全世界内的上市和商业化成功。

　　8月18日，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布，将启动三项注册性3期临床试验，评估其胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide治疗超重或肥胖患者的效果。这一决定是基于最近公布的一项针对超重或肥胖人群的2期剂量发现研究的数据。研究表明，使用survodutide治疗46周后，参与者体重可减轻高达19%。2016年，超过19亿成年人超重——定义为体重指数（BMI）为25或以上。其中，超过6.5亿人患有肥胖症——定义为BMI≥30。世界肥胖联盟预测，到2025年，27亿成年人可能超重或肥胖，使其成为全球性的健康危机，并给个人、医疗系统和社会带来沉重负担。超重和肥胖是一种复杂的慢性疾病，涉及异常或过度的脂肪积累，对一个人的整体健康构成风险。Survodutide可同时激活GLP-1和胰高血糖素受体，这对于控制代谢功能至关重要。该疗法由勃林格殷格翰和Zealand Pharma公司联合开发。近日公布的试验数据来自一项随机、平行组、剂量探索的2期临床试验，目的为评估与安慰剂相比，不患有2型糖尿病的超重或肥胖患者接受每周一次survodutide皮下注射达46周的疗效与安全性。分析显示，治疗46周后，接受最高或次高剂量survodutide治疗的患者中，40%体重减轻至少20%，而此数值在安慰剂组为0%。其中接受剂量达4.8 mg的survodutide治疗的患者中，有67%患者的体重减轻15%或以上，而此数值在安慰剂组仅为4.3%。患者的体重减轻在46周时尚未达到平台期，意味着接受专业的治疗时间更长的话可能进一步减轻体重。

　　8月17日，石药集团在Clinicaltrials.gov网站上登记了一项GLP-1受体激动剂TG103注射液治疗非糖尿病超重或肥胖的III期研究（NCT05997576）。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行III期临床，旨在评估TG103（22.5mg）对体重指数（BMI）≥28kg/m^2 或24kg/m^2BMI≤28 kg/m^2且存在合并症的非糖尿病患者进行体重管理的疗效、安全性、药代动力学特征和免疫原性，以及生活方式干预（限制热量饮食和增加体育锻炼）的效果。研究预计招募675例患者，并于今年9月1日开始，研究主要完成时间为2024年1月31日，全部完成时间为2024年4月30日。据石药介绍，TG103是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，为GLP-1受体激动剂，其药理作用稳定有效、安全性好、药物半衰期长。基于hyFc长效融合蛋白平台技术，该产品的分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点，可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。人胰高糖素样肽-1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它可以与GLP-1受体相结合促进葡萄糖的代谢，并起到延缓胃排空和抑制食欲的效果。不过天然GLP-1半衰期很短，只有几分钟的寿命。目前TG103在开发的适应症包括2型糖尿病、超重/肥胖、NASH和阿尔兹海默症。希望石药集团这款GLP-1受体激动剂在阿尔茨海默病、NASH适应症中的研究也顺顺利利地进行，早日为患者带来新的治疗选择。

　　近日，IDEAYA Biosciences宣布，其发起的一项2期临床试验已完成首例患者的给药，该临床试验旨在评估darovasertib（IDE196）作为单一疗法用于原发性葡萄膜黑色素瘤（UM）患者的新辅助或辅助治疗的疗效，潜在的近期临床新辅助治疗终点包括：大眼部肿瘤的眼球保全、中小眼部肿瘤的放射剂量减少和/或视力保全。葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的致命性黑色素瘤，它产生于虹膜、睫状体或脉络膜的黑色素细胞。目前，治疗原发性虹膜睫状体肿瘤的方法有放射治疗（斑块近距离放射治疗或立体定向放射外科手术），对于较大的肿瘤，还可进行眼球摘除术，但对患者造成的影响包括视力下降、深度知觉减退、社会功能减退和外观不满意。Darovasertib是一种强效、选择性的蛋白激酶C（PKC）小分子抑制剂。大约90%的转移性UM患者会携带GNAQ或GNA11突变，这些突变与信号通路的激活有关，包括通过PKC激活致癌的RAS/RAF/MEK/ERK通路，从而推动肿瘤进展。此前，美国FDA授予了darovasertib的孤儿药资格，用来医治葡萄膜黑色素瘤（包括原发性和转移性疾病）。IDEAYA拥有darovasertib在UM领域的所有商业权利，但须履行与诺华公司签订的全球独家许可协议规定的某些经济义务。目前，该公司已在原发性UM患者中观察到darovasertib的初步临床效果。2023年4月，该公司公布了评估darovasertib联用克唑替尼（crizotinib）的合成致死组合疗法的2期临床试验结果，在初治转移性UM患者中，这一组合疗法达到45%的客观缓解率（ORR）和90%的疾病控制率（DCR），具有非常明显临床意义。同年6月，IDEAYA公布了darovasertib作为新辅助疗法在首位UM患者中的疗效，darovasertib作为单一疗法进行新辅助治疗4个月后，肿瘤的大小缩小了24%，使患者免于接受眼球摘除手术。

　　8月17日，石药集团公告，其附属公司Novarock Biotherapeutics研发的CLDN6-CD137双特异性抗体药物NBL-028的IND申请已获美国FDA批准，可开展用来医治包括但不限于睾丸癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及子宫内膜癌等CLDN6表达晚期肿瘤的临床试验。公开信息数据显示，NBL-028是Novarock Biotherapeutics专有的T细胞衔接器平台NovaTE第一个进入临床阶段的项目。据悉，该平台是用来医治癌症（特别是实体瘤）的下一代T细胞共激平台，经设计及优化可诱发持续性效应T细胞活化，解除肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制，同时可降低包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICAN）及肝毒性等的全身毒性风险。作为一款双特异性抗体在研新药，NBL-028可同时靶向全人源CLDN6和CD137。其中，Claudin 6是claudin家族的一种紧密连接蛋白，高水平表达于多种人类恶性肿瘤中，但在正常组织中就没有或没有表达。CD137（或4-1BB）是诱导共激受体，为肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的成员，在T细胞增殖、存活、细胞毒性活性、记忆形成及其他免疫细胞功能调节中发挥关键作用。而NBL-028的抗肿瘤作用机制在于，其在与TME中的肿瘤细胞表面CLDN6结合时，选择性地激活T细胞及其他免疫细胞中的CD137共激通路，进而达到选择性杀伤肿瘤细胞的作用。石药集团发布的新闻稿表示，NBL-028已在临床前研究中显示出卓越疗效与安全性。此次NBL-028在美国获批临床，意味着这款在研抗肿瘤新药迈入了新的研究阶段。我们期待这款双特异性抗体在接下来的临床研究中进展顺利，早日可以造福病患。

　　近日，Day OneBiopharmaceuticals公司宣布与Sprint Bioscience就其牛痘相关激酶1（VRK1）项目达成全球独家许可协议和研究合作，以期为脑肿瘤患者提供更多治疗选择。VRK1是参与细胞分裂和DNA损伤修复调控的一个新靶点。在多种成人和儿童癌症中，VRK1的过度表达与预后不良有关，它已被确定为其旁系同源蛋白VRK2缺失型肿瘤的合成致死靶点。大多数高级别胶质瘤和高危神经母细胞瘤都通过启动子甲基化抑制了VRK2基因的表达，这为筛选出那些对于VRK1抑制敏感的肿瘤患者提供了一种切实的方法。Day One Biopharmaceuticals是一家处于临床阶段的生物医药公司，专注于儿童癌症疗法的研发。公司的主要候选药物tovorafenib是一种高选择性的口服II型泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。Tovorafenib已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用来医治携带激活性RAF变异的儿科低级别胶质瘤。公司的产品管线还包括pimasertib，这是一种在研口服、高选择性MEK-1/-2小分子抑制剂。根据协议条款，Day One公司将向Sprint Bioscience支付300万美元的预付款，并报销Sprint Bioscience的临床前研发费用。在取得某些研究、开发、监管和商业成果之后，Sprint Bioscience将有资格获得高达约3.13亿美元的额外里程碑付款。Day One公司预计将在10月份完成提交其儿科抗癌药物tovorafenib的新药申请（NDA）。